MILLA JOVOVICH svou hereckou kariéru začala v devíti letech rolí v Disneyho televizním filmu Night train to Kathmandu. Ve svých šestnácti letech už měla na kontě filmy Návrat do Modré laguny, s Robertem Downeym, jr. se objevila ve filmu sira Richarda Attenborougha Chaplin, s Christianem Slaterem ve snímku Kuffs a zahrála si i ve filmu Richarda LinklateraOmámení a zmatení. Průlomové role se dočkala ve science fiction thrilleru Luca BessonaPátý element, kde si zahrála po boku Bruce Willise. Poté se objevila ve filmu Nejlepší hráč režiséra Spikea Lee, ve kterém jí dělal společnost Denzel Washington, ve snímku Johanka z Arku, který opět režíroval Luc Besson a ve kterém účinkovali i Dustin Hoffman, Faye Dunaway a John Malkovich, a kritika ocenila její výkony ve společnosti Adriena Brodyho a Jarreda Harriseve filmu Loutka. Dále hrála například s Melem Gibsonem ve filmu The Million Dollar Hotel, ve filmu Claim na hluchém potoku, s Benem Stillerem a Owenem Wilsonem ve filmu Zoolander a ve filmech Resident Evil, Resident Evil: Apokalypsa a Resident Evil: Zánik scenáristy a režiséra Paula W. S. Andersona. V roce 2006 si zahrála další velice akční roli ve futuristickém filmu Utraviolet v režii Kurta Wimmera.
Před nedávnem jsme ji mohli spatřit například ve filmu Faces in the Crowd s Julianem McMahonem a Davidem Atrakchim, ve filmu Bringing Up Bobby Famke Janssen s Billem Pullmanem a Marcií Cross, či po boku Christopha Waltze, Matthew Macfdyena, Madse Mikkelsena a Juno Temple ve snímku Paula W. S. Andersona Tři mušketýři.
Naposledy byla k vidění v psychologickém thrilleru Stone s Robertem De Nirem a Edwardem Nortonem, v konspiračním thrilleru Čtvrtý druh a nedlouho předtím se představila v thrilleru Dokonalý útěk. Stejně tak si počtvrté zopakovala svou roli Alice ve čtvrtém dílu populární filmové série Resident Evil s názvem Resident Evil: Afterlife.
V jedenácti letech ji známý módní fotograf Herb Ritts vyfotografoval na obálku londýnského magazínu The Face a pro italský magazín Lei, čímž odstartoval její kariéru modelky. Jovovich, která byla deset let mluvčí společnosti L’Oreal, se objevila na více než 150 obálkách národních i mezinárodních časopisů. Krom toho skládá hudbu a zpívá. V roce 1994 vydala album The Divine Comedy a přispěla na mnoho soundtracků, mimo jiné k filmům Princ a já, Pravidla vášně a The Million Dollar Hotel. V roce 2005 se Milla, proslavená po světě svou láskou k módě, rozhodla založit vlastní návrhářské studio Jovovich-Hawk, ve spolupráci s přítelkyní a společnicí Carmen Hawk. Značka Jovovich-Hawk si okamžitě získala velkou popularitu a přitahuje pozornost módních magazínů i hvězd z celého světa.
